UN NUEVO CRITERIO ANTIMICROBIANO

Enzo Capurro Médico Veterinario, MSc, PhD PREVENZIA®, Precision Dairy Technology  Móvil +56 9 8815 8421  enzo.capurro@prevenzia.cl

Segundo informe conjunto ECDC* / EFSA* / EMA* sobre el análisis integrado del consumo de agentes antimicrobianos y la aparición de resistencia a los antimicrobianos en bacterias de humanos y animales productores de alimentos.

*European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), European Food Safety Authority (EFSA) and European Medicines Agency 3(EMA). APPROVED: 28 June 2017, EFSA Journal 2017;15(7):4872, 135 pp. doi:10.2903/j.efsa.2017.4872.

El segundo informe conjunto ECDC / EFSA / EMA sobre el análisis integrado del consumo de antimicrobianos y la resistencia a los antimicrobianos de bacterias de humanos y animales productores de alimentos abordó los datos obtenidos por las redes de vigilancia de la UE para 2013-2015. El consumo de antibióticos en ambos sectores, expresado en mg / kg de biomasa estimada, se comparó a nivel nacional y europeo. Se observaron variaciones sustanciales entre países en ambos sectores. Se utilizaron por primera vez los datos estimados sobre consumo de antibióticos para cerdos y aves de corral. Se aplicaron análisis univariados y multivariados para estudiar asociaciones entre consumo y resistencia a los antimicrobianos. El estudio muestra que globalmente en 18 de 28 países europeos, el consumo de antibióticos fue mayor en humanos. Sin embargo, solo en el año 2014, el promedio de consumo de antibióticos en la UE fue mayor en animales (152 mg / kg) que en humanos (124 mg / kg).
Entre las conclusiones más relevantes se ha comenzado a demostrar que existen asociaciones estadísticamente significativas (p <0,05) entre consumo de antibióticos y resistencia a antibióticos para fluoroquinolonas y Escherichia coli tanto para humanos como animales, para cefalosporinas de tercera y cuarta generación y E. coli solo en humanos, y tetraciclinas y polimixinas y E. coli solo en animales. En humanos, hubo una asociación estadísticamente significativa entre consumo de antibióticos y resistencia a antibióticos para carbapenemas (miembro del grupo Betalactámicos) y polimixinas en Klebsiella pneumoniae. El consumo de macrólidos (como por ejemplo; Claritromicina, Eritromicina, Espiramicina, Azitromicina entre otros) en animales se asoció significativamente con la resistencia a macrólidos en Campylobacter coli en animales y humanos. Los análisis multivariados proporcionaron un enfoque único para evaluar las contribuciones del consumo y resistencia de antibióticos tanto en humanos como animales. Los análisis multivariados demostraron también que la resistencia a fluoroquinolonas y cefalosporinas de tercera y cuarta generación en E. coli de humanos se asoció con el consumo de antibióticos correspondiente en humanos, mientras que la resistencia a las fluoroquinolonas en Salmonella spp. y Campylobacter spp. de los humanos estaba relacionado con el consumo de fluoroquinolonas en animales. Estos resultados sugieren que, desde la perspectiva de “Una sola salud”, existe un potencial en ambos sectores para considerar aún más el uso prudente de los antimicrobianos y, por lo tanto, reducir la resistencia a antibióticos.
Objetivo
Establecer mediante un análisis integrado si el consumo de antimicrobianos y la resistencia están relacionados, entre humanos y animales productores de alimentos en la Comunidad Económica Europea.
Tipo de estudio
Los datos incluidos en los análisis y los resultados presentados en el informe corresponden a 2013, 2014 y 2015 y se obtuvieron a través de cinco redes diferentes de vigilancia / monitoreo administradas por las agencias para recolectar datos anuales sobre consumo y resistencia en humanos y animales productores de alimentos en los estados miembros de la Comunidad Económica Europea (UE) / El Espacio Económico Europeo (EEE) y en Suiza. Los datos utilizados en los análisis se recopilaron como parte de la vigilancia / monitoreo clínico y epidemiológico tanto en humanos como en animales productores de alimentos, y no se recopilaron específicamente para este informe. Los análisis integrados de datos de humanos y animales presentados aquí se basaron en el enfoque “Una sola salud” y se centraron en combinaciones particulares de antimicrobianos y especies bacterianas consideradas de importancia para la salud pública.
Mediciones
Los datos de consumo de antibióticos de humanos se informan comúnmente como dosis diarias definidas (DDD) por cada 1.000 habitantes y por día, mientras que los datos correspondientes en los animales productores de alimentos se expresan típicamente en miligramos de sustancia activa por kilogramo de biomasa estimada por año (DDDvet / kg de biomasa/año). Como no está disponible una unidad de medida totalmente comparable, los datos de consumo de antibióticos en humanos (DDD / kg de biomasa/año) se convirtieron en sustancia activa por kilogramo de biomasa estimada para hacer la comparación lo más consistente posible.

Para facilitar la comparación de consumo de antibióticos y resistencia a los mismos, se calculó un indicador resumido de resistencia microbiológica (SIMR) para los animales productores de alimentos sobre la base de la media ponderada por biomasa estimada de las proporciones de fármaco – bacterias resistentes en cada especie animal incluidas en el indicador.

Los datos de resistencia antimicrobiana incluyeron: vacas y ganado menor de 1 año de edad, pollos de engorda, pavos de engorda, cerdos de engorda.

Para analizar la relación entre consumo de antibióticos y resistencia en humanos y animales productores de alimentos, un análisis univariado (regresión logística) y análisis multivariado (Modelo parcial de trayectoria de mínimos cuadrados) fue utilizado. Los análisis se separaron por clase antimicrobiana.

Las especies bacterianas incluidas en este informe (ir a la cita para mayor detalle) incluyen algunas en las que la propagación de clones resistentes a los medicamentos se considera altamente importante.
Resultados principales
La epidemiología de la resistencia a los antibióticos es compleja y factores distintos al consumo de los mismos pueden influir en el nivel de resistencia.

Las diferencias entre los sistemas de recolección y reporte de datos sobre consumo de antibióticos y su resistencia en bacterias de humanos y animales productores de alimentos en el momento de la recolección de datos (2013-2015), dificultan inevitablemente las comparaciones directas. Las advertencias descritas en la metodología deben tenerse en cuenta al interpretar las asociaciones estadísticamente significativas aquí informadas. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el consumo de antibióticos se asoció positivamente con resistencia al mismo tiempo en animales como en humanos. Muchos de los hallazgos observados encajan bien con el conocimiento actual de la epidemiología de la resistencia a los antibióticos y las infecciones relacionadas con las especies bacterianas estudiadas. Estos resultados confirman la necesidad de garantizar un uso prudente de los antimicrobianos y, por lo tanto, reducir el uso innecesario de antimicrobianos en animales productores de alimentos y en humanos (Diario Oficial de la Unión Europea, 2015; EMA / CVMP, 2016; EMA / EFSA, 2017; ECDC, 2017b).

Aunque en este informe solo se incluyeron tres de las seis clases antimicrobianas existentes, el análisis multivariado mostró que, dependiendo de las combinaciones de bacterias / sustancia antimicrobiana, la fuerza relativa de las asociaciones entre consumo de antibióticos y resistencia bacteriana dentro del sector humano y entre el consumo de antibióticos en el sector de los animales y el efecto que esto podría tener en la resistencia de las bacterias que afectan a los humanos, pueden diferir notablemente.

COMPARACIÓN DEL CONSUMO DE ANTIMICROBIANOS

Al usar el indicador aplicado conjuntamente para consumo de antibióticos expresado en miligramos por kilogramo de biomasa estimada por año, en dos tercios de los países que informaron datos de consumo de antibióticos en ambos sectores (animal y humano), el consumo global fue mayor en humanos, y solo en casi un tercio de los países, el consumo de antibióticos en humanos fue más bajo que en los animales productores de alimentos. Sin embargo, el promedio ponderado por la población fue más alto para consumo de antibióticos en animales que en humanos para los países incluidos en el análisis.

Para cuatro de las clases antimicrobianas estudiadas, se recomiendan las restricciones de uso en animales. Las cefalosporinas de 3a y 4a generación, las fluoroquinolonas y otras quinolonas, y las polimixinas se clasifican en la categoría 2 de la lista AMEG, lo que indica que se necesitan restricciones para la aplicación de estas sustancias en animales (EMA / AMEG, 2016). Para macrólidos y tetraciclinas, también se debe usar prudentemente. Los carbapenemas no están autorizados para su uso en animales en la UE. El consumo de polimixinas en los animales productores de alimentos superó con creces el consumo humano. En 2016, AMEG informó que el consumo de polimixinas en animales productores de alimentos debería reducirse al nivel más bajo posible (*EMA / AMEG, 2016).
*Grupo de Expertos Antimicrobianos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (AMEG) Clasificación de los antimicrobianos críticamente importantes (CIA) de la OMS según el grado de riesgo para los humanos debido al desarrollo de resistencia a los antimicrobianos después del uso en animales.

CEFALOSPORINAS

Humanos
Los análisis multivariados mostraron que para la resistencia a las cefalosporinas de 3a generación en E. coli invasiva de los humanos, hubo un efecto directo significativo con el consumo de cefalosporinas de 3a y 4a generación en humanos, y el consumo hospitalario parecía tener el mayor peso en esta resistencia.

Animales
En animales en cambio, no se observó ningún efecto significativo entre el   consumo de cefalosporina de 3a generación y la resistencia correspondiente en las E. coli que afectan a estos animales productores de alimentos. El consumo de cefalosporinas de 3a y 4a generación en animales productores de alimentos en EU es generalmente bajo. Esto podría atribuirse en parte al hecho de que solo se utilizan productos para la administración individual, pero también a las recomendaciones para limitar su uso en animales (EMA / CVMP, 2012; EMEA / CVMP, 2009), en particular la recomendación de no usar estos antimicrobianos en aves de corral, para las que no se ha concedido ninguna autorización de comercialización. El uso de las cefalosporinas de 3a y 4a generación debería seguir siendo escaso en el sector animal europeo para evitar un aumento de resistencia similar al registrado en el sector humano.

FLUOROQUINOLONAS

Escherichia coli
Para E. coli, el análisis multivariado encontró asociaciones significativamente positivas entre el consumo y resistencia a fluoroquinolonas tanto para humanos como animales. Las asociaciones sólidas entre el consumo de fluoroquinolonas y la resistencia en E. coli se han descrito anteriormente en el ámbito nacional (Gallini et al., 2010; Jensen et al., 2010) e internacional (Durham et al., 2010; ECDC / EFSA / EMA, 2015) en estudios ecológicos y están en línea con los resultados de este estudio.

Salmonella spp. y C. jejuni
En los análisis multivariados mostraron que la resistencia a las fluoroquinolonas y otras quinolonas en Salmonella spp. y C. jejuni que afectan humanos se asoció significativamente con la resistencia de estas bacterias en los animales productores de alimentos, que, a su vez, se asoció significativamente con el consumo de fluoroquinolonas en dichos animales productores de alimentos.

Como Salmonella spp. y Campylobacter spp. son en su mayoría bacterias zoonóticas, estos hallazgos parecen lógicos. En el análisis univariado de Salmonella spp., no se encontraron asociaciones significativas entre la resistencia en bacterias de pollos de engorde y de humanos. Esto podría indicar que los pollos de engorde solo contribuyen a una parte de la resistencia a las fluoroquinolonas en Salmonella spp. en humanos, pero también podría, por ejemplo, reflejar los datos limitados disponibles y / o el efecto de la diseminación clonal en Salmonella spp.

MACROLIDOS
No se observó asociación estadísticamente significativa entre el consumo de macrólidos en humanos y la resistencia en aislamientos de C. jejuni y C. coli de los humanos, mientras que sí hubo una asociación estadística significativa entre el uso de macrólidos en animales con la resistencia de Campylobacter spp. a macrólidos en aislamientos tanto de animales productores de alimentos como de humanos. Estos resultados no fueron inesperados, ya que los Campylobacter spp. son bacterias zoonóticas que comúnmente se originan en animales productores de alimentos y se espera que la exposición de los animales a los antimicrobianos aumente el nivel de resistencia a los antimicrobianos en esas bacterias, que luego podrían transferirse a los humanos.

TETRACICLINAS

Enterobacteriaceae
Las tetracilinas no se usan rutinariamente en el tratamiento de infecciones por enterobacterias en humanos; por lo tanto, no hay datos de vigilancia sobre la resistencia a la tetraciclina en E. coli invasiva en humanos.

Salmonella spp
En el monitoreo de la resistencia en Salmonella spp. en aislamientos humanos, las tetraciclinas se incluyen como un marcador epidemiológico para separar las cepas y para evaluar cualquier posible vinculación en cuanto a un posible origen animal de la resistencia. No son una opción normal de uso para tratamiento en humanos. En general, casi no hubo, asociaciones significativas entre el consumo de tetraciclinas en humanos y la resistencia en Salmonella spp.

Campylobacter
Para Campylobacter spp., las tetraciclinas en cambio son una opción para el tratamiento en humanos. Los análisis multivariados mostraron que la resistencia a las tetraciclinas en C. jejuni en humanos se asoció significativamente con la resistencia en las bacterias de los animales productores de alimentos y esta a su vez se asoció significativamente al consumo de tetraciclinas en dichos animales productores de alimentos.

En general, hubo muy pocas, asociaciones significativas entre el consumo de tetraciclinas en humanos y la resistencia en Salmonella spp., y Campylobacter spp. en humanos. Esto podría explicarse por el bajo uso de esta clase de antimicrobianos en humanos. Por el contrario, se pudo apreciar en los animales productores de alimentos, donde las tetraciclinas son los antimicrobianos más vendidos, una asociación positiva (y estadísticamente significativa) entre el uso de tetraciclinas y la resistencia en E. coli, Salmonella spp. y C. jejuni de tales animales.

CARBAPENEMAS

Humanos
Los carbapenemas son los antibióticos β-lactámicos dotados de mayor espectro, actividad y resistencia a las β-lactamasas. Por sus cualidades son imprescindibles en el tratamiento empírico, en monoterapia, de numerosas infecciones intra hospitalarias graves —incluso algunas de origen comunitario— y en la terapéutica dirigida de las producidas por bacterias gram negativas multirresistentes en humanos.

Por esta razón los carbapenemas son considerados por el Grupo de Expertos Antimicrobianos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA; AMEG) en categoría 3 de la clasificación de los antimicrobianos críticamente importantes (CIA) de la OMS por su máximo grado de riesgo para los humanos debido al desarrollo de resistencia a los antimicrobianos después del uso en animales.

Conclusiones
El análisis univariado mostró asociaciones estadísticamente significativas (p <0,05) entre consumo de antibióticos y resistencia a antibióticos para: fluoroquinolonas y Escherichia coli tanto en humanos como animales; para cefalosporinas de tercera y cuarta generación y E. coli solo en humanos; y en tetraciclinas y polimixinas y E. coli solo en animales.

Las estimaciones de riesgo de resistencia obtenidas por los modelos de este estudio fueron consistentes tanto en 2013 como en 2014-2015, lo que indica que un aumento en el consumo de antibióticos totales en 10 mg por kg de biomasa estimada y por año dio como resultado un aumento del 10% de la probabilidad de detectar resistencia en E. coli en al menos una de las sustancias antibióticas probadas en este estudio.

Este estudio reveló también que, se espera que el uso de antibióticos en animales aumente el nivel de resistencia en bacterias zoonóticas, que luego podrían transferirse a los humanos.
Comentario
Los hallazgos de este informe europeo, tienen como objetivo promover el uso responsable de los antimicrobianos tanto en humanos como en animales, por parte de todos los interesados. Disminuir el uso innecesario de antimicrobianos se espera tenga un impacto en frenar la aparición de resistencia.